芝加哥出版社于1891年创立，是芝加哥大学创校时的三大部门之一，旨在传播第一流的学术知识，出版对提高教育水平和公众知识水平、丰富文化生活有帮助的书籍着作。出版社得益于芝加哥大学强大的学术背景和科研队伍，仅仅在成立后的十年之中，芝加哥大学出版社就已经创刊了14种学术期刊，其中包括天体物理学期刊、近地学期刊等。而反过来出版活动在很大程度上扩大了芝加哥大学的学者们在全球範围内的影响力，对芝加哥经济学派、芝加哥社会学派的建立和传播作出了极大贡献。

出版社于1902年出版了当时美国学院出版史上最为宏大的系列丛书《10年出版物》（28卷）（Decennial Publications），详述了芝加哥大学成立十年（1891年-1901年）以来的教育成就、研究成果和各系论文彙编。1905年，出版社开始出版芝加哥大学以外学者的图书。而1906年出版社出版了由该社一批资深编辑撰写的《芝加哥手册：写作、编辑和出版指南》（The Chicago Manual of Style: The Essential Guide for Writers, Editors & Publishers），该书从1906年开始不断再版，至今已引发第16版（2010年），成为各出版社和学术杂誌对稿件要求最常用的标準，截至2015年已经销售约一百万册。上世纪30年代，芝加哥大学出版社已经成为美国主要的学术出版社。

1956年，出版社出版了第一本平装书。1967年，莫里斯·菲利普森（Morris Philipson）开始接任出版社的董事长，任期长达33年。在他的领导下，出版社年销售额从400万美元，上升到了4200万美元。菲利普森一方面开拓学术图书项目，另一方面打造该社的再版书，他认为优秀图书应儘可能再版，不管它的读者是50人一年或5万人一年。2000年，菲利普森在退休时被美国出版协会（Association of American Publishers）授予Cartis Benjami奖。

该社已经出版了20多位诺贝尔奖获得者的着作，这在大学出版社中是相当突出的。根据美国大学出版协会公布的资料进行统计，该社在2002-2005年间共有13种图书被授予诺贝尔文学奖及被美国出版协会、法律和社会协会、现代语言协会、玛丽华盛顿大学历史保护中心等团体授予PSP图书奖、心理学奖、历史奖、语言和文学奖、历史保护图书奖、怀丁作者奖和雅各布图书奖等奖项。2014年，芝加哥大学出版社在伦敦图书博览会（London Book Fair）上获得极富盛名的 “国际学术发行商大奖” (International Academic and Professional Publisher Award)。

截至2015年，该社有超过300名雇员，分为图书、期刊和发行三个业务部门。

图书部门从1892年开始印发图书，自2007年以来平均每年引发180部新书和70部平装影印书籍；从创建以来共出版11000多种图书，有5000多种再版图书，许多书已经再版十几次，包括经济学大师哈耶克的《通往奴役之路》，科学史学家托马斯·库恩着名的《科学革命的结构》，等等。除了出版学术界的研究成果，该社还出版新颖的、能吸引普通读者并丰富其知识的学术读物。其出版物还包括工具书及教材、由作家、艺术家以及非学术类书籍的作者所创作的非学术类作品；其另外一个极富特色的出版内容是外语作品的翻译本，包括历史和当代的作品。

芝加哥大学出版社出版约70种学术刊物，涉及社会科学、人文学科、教育学、生物 学、医学、物理学等多种学科。其中，创刊于1895年的《美国社会学期刊》（American Journal of Sociology, AJS）是社会学领域的第一本学术刊物。1995年，出版社开始尝试电子出版；到2004年，出版社旗下的所有刊物都可以提供线上阅读。

芝加哥出版社从1991年开始提供发行服务，除了发行自己的出版产品外，出版社的芝加哥发行中心（Chicago Distribution Center）还代理芝加哥历史学会、加拿大国立博物馆、国家教育研究学会等60多家出版机构的发行业务。2001年，出版社旗下的芝加哥数字发行中心（Chicago Digital Distribution Center）开始为其他出版商提供数字印刷服务及书志目录。