睽违十年，电影公司运用时下最流行的3D技术，带来全新一集的猫狗大战。这一集中猫与狗将首度握手言和，合力对抗企图颠覆世界的邪恶间谍猫。第一部中被抓走的巴弟（Buddy）现在在新家，新家的主人取他名字为“Rex”（雷克斯）。一只疯狂的猫格劳猫（珍珠猫，Kitty Galore）偷走了卫星密码后，想用卫星传播可以让狗发疯的“野性的呼唤”。同时，狗特务布奇（Butch）带来了一只叫迪戈斯（别名：狄哥，Diggs），同时又得到了格劳猫的一个目标：鸽子Seamus，接着，猫又和狗合作攻击格劳猫。经过周折后，在一天夜晚，格劳猫认为是好时机，把“野性的呼唤”光碟放到机器里，机器準备发射，在这急切的时刻，狗没能来得及阻止，纽约部分狗开始发疯，后来阻止成功，可遭遇是：卫星爆炸……