这场大瘟疫起源于中亚，1347年蒙古军攻打黑海港口城市卡法（现乌克兰城市费奥多西亚），将瘟疫传入，之后由亚欧商人传到欧洲。首先从义大利蔓延到西欧，而后北欧、波罗的海地区再到俄罗斯……
在英、德、法等语言中，当时均用由拉丁文“pestis”演变而来的“pest”一词来称呼这种鼠疫大瘟疫。由于黑死病是一种极为兇险的传染病，传播非常迅猛，于是在讲罗曼语和日耳曼语的国家和地区，很多地方在房屋的墙上触目惊心地写上了一个大大的“P”字——警告、提醒路人，此屋住有黑死病人，要小心迅速躲开。就像黑死病会传染那样，在墙上写“P”字的做法仿佛也会传染似的：一座又一座的房屋墙上，一个街区又一个街区的屋墙上，均出现了一个个黑黢黢、瘮人的大大的“P”！

有关于黑死病的最早记载是在1348年有一名叫博卡齐奥的佛罗伦斯人记录下来的。而在历史中对黑死病特徵记录，有一些是关于淋巴腺肿的描述，与19世纪发生于亚洲的淋巴腺鼠疫相似，这就使得一些科学家与历史学家推测自14世纪开始的黑死病与鼠疫相同，都是由一种被称为鼠疫桿菌的细菌所造成的。这些细菌是寄生于跳蚤上，并藉由黑鼠等动物来传播。不过由于其他疾病也有可能产生淋巴腺肿，因此也有人提出不同的观点。

1347年9月抵达欧洲的第一站——义大利南部西西里岛的港口城市墨西拿，11月经水路一下子蹦到北部的热那亚和法国地中海港口城市马赛，1348年1月攻破威尼斯和比萨，1348年3月一鼓作气占领了居于义大利中心位置的工商、文化重镇佛罗伦斯。于是，黑死病在这些城市厉兵秣马、集中兵力，通过陆路、水路，辐射到欧洲的四面八方：从义大利北部经布伦纳山口到蒂罗尔、克恩腾、施泰尔马克到维也纳；在法国，以马赛为起点，横扫了从普罗旺斯到诺曼第的整个国家，巴黎在1348年8月“陷落”；1348年夏，黑死病找到了进攻英国的突破口——多塞特郡的港口，8月攻克伦敦，翌年征服整个不列颠；1349年初，黑死病从法国的东北部越过莱茵河，5月到巴塞尔、8月法兰克福、11月科隆，1350年抵达汉堡、不莱梅、但泽……黑死病的远征又转向北欧、转向东欧，1352—1353年，最终来到了俄罗斯，结束了它这次触目惊心、血腥的征程。

以国家而论，在这次大瘟疫中，义大利和法国受灾最为严重；而少数国家如波兰、比利时，整体上讲侥倖地成了漏网之鱼。在城市中，受灾最为惨重的城市是薄伽丘的故乡佛罗伦斯：80%的人得黑死病死掉。在亲历者薄伽丘所写的《十日谈》中，佛罗伦斯突然一下子就成了人间地狱：行人在街上走着走着突然倒地而亡；待在家里的人孤独地死去，在尸臭被人闻到前，无人知晓；每天、每小时大批尸体被运到城外；奶牛在城里的大街上乱逛，却见不到人的蹤影……

在惨状前，薄伽邱惊呼：“天主对人类残酷到了极点！”与佛罗伦斯相比，在它北面的另一大城市米兰却分外幸运：在黑死病黑云压城般的包抄中,竟然奇蹟般地安然无恙。当然，像米兰、布拉格这样幸运的城市只构成少数的例外。大部分城市都无法幸免于难。
欧洲大伤元气，因大瘟疫而引起了社会、经济和政治的大变动。大瘟疫引起了大饑荒，盗贼四起；天主教的威信受到极度沉重的打击；当时又掀起了一波又一波迫害犹太人的浪潮，理由是犹太人到处流动传播瘟病并四处投毒。在美因茨，1.2万犹太人被作为瘟疫的传播者而活活烧死，在斯特拉斯堡城内杀掉了1.6万犹太人。

爆发于14世纪中后期的黑死病，对欧洲文明发展方向也产生了重大影响，西方学者认为它已成为“中世纪中期与晚期的分水岭”、“标誌了中世纪的结束。”黑死病对中世纪欧洲社会的经济、政治、文化、宗教、科技等方面造成了剧烈的冲击，产生了巨大的影响。有许多学者把黑死病看作欧洲社会转型和发展的一个契机。经历了黑死病后，欧洲文明走上了另外一条不同的发展道路，更加光明的道路，原来看起来非常艰难的社会转型因为黑死病而突然变得顺畅了。因而它不仅推进了科学技术的发展，也促使天主教会的专制地位被打破，为文艺复兴、宗教改革乃至启蒙运动产生重要影响，从而改变了欧洲文明发展的方向

引起鼠疫的鼠疫桿菌直到1894年方被发现，而感染鼠疫的齧齿动物(如鼠类)由蚤叮咬传染给人，这个经由鼠类、蚤类传染的途径也迟至1898年方大白于天下。故14世纪的欧洲人对鼠疫这种烈性传染病，肯定是毫无招架之力的。威尼斯人曾最先想出了当时最为聪明的一项隔离措施：不準有疫情船只的船员登入，船员须在船上隔离40天。措施不可谓不严，然而，当时谁会想到老鼠是罪魁祸首呢？水手不準上岸，船上的老鼠却通行无阻地爬上了威尼斯的土地！