2005年，杨子姗签约大国文化公司，从而正式进入演艺圈；同年，发行EP单曲《Baby Baby》。2006年，发行单曲《美丽新世界》。2007年，参加江苏卫视真人秀节目《名师高徒》，获得全国总决赛亚军，并被孙楠收为徒弟；同年，发行个人首张EP《十八般舞功》，收录了包括《节日祝福》、《主打星》在内的四首歌曲。

2010年，与明道、彭于晏、郭采洁合作出演爱情片《近在咫尺的爱恋》，在片中饰演努力追求梦想的女孩丁小玲；同年，与郭碧婷、杨佑宁、李至正共同主演台湾首部宠物愈疗系电影《街角的小王子》，在片中饰演的亮亮和女主角郭碧婷饰演的小静是一对好朋友。

2011年，与陈柏霖、林依晨、李易峰共同出演爱情片《恋爱恐慌症》；同年与吴中天、李至正、张睿家合作出演爱情剧《发现生活新味》。2012年，签约北京普林赛斯文化传播有限责任公司。

2013年4月，主演青春爱情片《致我们终将逝去的青春》，在片中饰演敢爱敢恨、勇敢坚强的郑微；该片上映首日以4500万元的票房成绩打破华语2D电影在中国内地的首日票房纪录，而影片的最终票房则超过7.2亿元；7月，主演战争剧《一个和八个》，在剧中饰演敢爱敢恨的抗日女战士蛮妞，这也是她首次出演抗战题材的电视剧；9月，凭藉爱情片《致我们终将逝去的青春》获得第29届中国电影金鸡百花奖最佳女主角提名；11月，凭藉爱情片《致我们终将逝去的青春》获得第五届英国万像国际华语电影节最佳女主角奖；同年，获得第8届华语青年影像论坛年度新锐女演员奖以及第5届澳洲国际华语电影节最佳女主角奖。

2014年7月，在爱情喜剧片《闺蜜》中饰演性格叛逆的文艺女青小美；该片上映5天取得1.15亿元的票房，最终票房超过2亿元；9月，凭藉爱情片《致我们终将逝去的青春》获得第32届大众电影百花奖最佳女主角提名；同年，主演动作悬疑片《暴走神探》，在片中饰演外表美艳的富家女宋小乔。

2015年1月，在喜剧片《重返20岁》中饰演外表年轻但内心厚重的孟丽君，并为影片演唱了《微甜的回忆》、《给我一个吻》等四首插曲；截至2月3日，该片在中国内地的票房突破3.5亿元，打破中韩合拍片的票房纪录；2月19日，杨子姗与陈坤、李冰冰共同出演的3D魔幻电影《钟馗伏魔：雪妖魔灵》在中国内地上映，她在片饰演清秀活泼、可爱又不失脾气的钟灵；5月，凭藉喜剧片《重返20岁》获得第18届上海国际电影节电影频道传媒大奖最佳女演员奖；10月，凭藉爱情片《闺蜜》入围第15届华语电影传媒大奖最受瞩目女演员奖；12月18日，杨子姗与白客、陈柏霖共同主演的奇幻喜剧片《万万没想到：西游篇》上映，她在片中饰演率真可爱的坚强少女苏小美；该片上映三天票房超过2.6亿元；同年，在惊悚题材的短片《第三只眼》中一人分饰两个不同性格的角色，并首度尝试哑剧式的表演。

2016年，杨子姗主演的爱情片《天亮之前》是其转型之作，她在片中改变银幕形象，饰演一位风尘女子；7月21日，搭档郑恺主演了都市剧《好久不见》；10月17日，参演电视剧《欢喜密探》上线播出；同年，主演剧情电影《路过未来》。

2017年3月，杨子姗搭档陈晓主演了年代谍战剧《红蔷薇》；9月20日，电视剧版《原来你还在这里》正式开机，杨子姗饰演苏韵锦。2018年2月2日，与赵又廷共同主演的爱情片《南极之恋》上映，她在片中饰演和高空物理学家荆如意。

2013年11月，杨子姗与中国台湾演员吴中天的恋情正式公开。2015年10月14日，杨子姗公布与吴中天的婚讯。2017年6月10日，杨子姗与吴中天在台北举办婚礼。

在中国内地女演员中，杨子姗以独特的清新派演技风格独树一帜，并被外界誉为“赵薇接班人”。虽然并非科班出身，但她却努力拓宽表演之路，勇敢尝试塑造和自己完全不同的人物。从《致我们终将逝去的青春》中的郑微，到《重返二十岁》中的奶奶，她凭藉对人物性格的出色把握和扎实的演技在收穫人气的同时也获得了观众的认可。在电影《街角的小王子》中，她把亮亮对小静的友情展现的真挚而又贴切。在电影《致青春》中，其横跨人生不同阶段的表演深受观众的喜爱。在电影《万万没想到》中，她凭藉张弛有度的表演将喜剧的轻鬆欢乐恰到好处的表现出来。（网易、《中国日报》、《大众电影》评）

杨子姗外表靓丽，其甜美的笑容给观众留下深刻的印象。她的气质清纯内敛，有着中国女性的温顺与柔情。她很有主见，懂得如何掌握张弛有度的节奏感。无论是在生活中还是在事业方面，她都选择不紧不慢的方式对待。（《大众电影》、新浪网、《广州日报》、网易评）